Il 12 settembre 1469 venne posta la prima pietra di palazzo Piccolomini, detto, anche ‘dei Papessi’ o ‘dei Papeschi’, perchè voluto da Giacomo e Andrea Piccolomini Todeschini, nipoti di papa Pio II Piccolomini e fratelli del cardinale Francesco, futuro papa Pio III. Il nome dell’architetto non è noto, anche se lo stile e la purezza delle forme rimandano all’architettura fiorentina del Rinascimento, evocano la figura di Bernardo Gambarelli, conosciuto come il Rossellino, creatore di Pienza e uomo di fiducia di Pio II. (il Vasari, tuttavia, attribuisce il disegno del palazzo a Francesco di Giorgio Martini).
Sappiamo, invece, che esecutore e guida nella costruzione fu Pier Paolo del Porrina, mentre il Marrina intervenne per i capitelli dell’atrio e per altre parti scultoree.
I Piccolomini già possedevano in quest’area un palazzo che si sviluppava di fronte a palazzo Rinaldini (via Rinaldini è l’attuale Chiasso Largo) con due torri, una proprio prospicente ai Rinaldini mentre l’altra svettava davanti alla chiesa di San Martino (le tracce di questo antico fabbricato sono ancora visibili nella porzione di edificio che si trova di fronte alle Logge del Papa).
La costruzione dell’imponente palazzo proseguì per anni e si presuppone terminata intorno al 1509- 1510. Un importante ampliamento venne iniziato nel dicembre 1671 con l’intento di trasformare il palazzo in collegio, incorporando gli edifici prospicienti il Chiasso Largo e, con tutta probabilità venne realizzata, nel corso di questi lavori, anche la cappella affrescata da Liborio Guerrini. Nel 1681 perse la funzione di abitazione signorile divenne sede del Collegio Tolomei, come viene ricordato anche nel Bando di Beatrice di Violante di Bavierae, mantenendo questa destinazione fino al 1820. Nel 1798, a seguito del terremoto, si presentò la necessità di nuovi interventi di restauro e la ricostruzione della cappellina affrescata dal Guerrini. Nel 1887 Giuseppe Partini ebbe poi l’incarico di restaurare il palazzo, già rimaneggiato nel 1824 per ospitare l’Archivio di Stato. La galleria d’accesso a quest’ultimo venne affrescata da Giorgio Bandini.
All’interno di palazzo Piccolomini, ancora oggi, ha sede l’Archivio di Stato di Siena.