Il melanoma può cambiare faccia per nascondersi al sistema immunitario e resistere alle cure. Ora i ricercatori hanno individuato uno dei meccanismi che rende possibile questa trasformazione e una proteina, chiamata NFATC2, che potrebbe diventare un nuovo bersaglio terapeutico. È il risultato di uno studio della Fondazione NIBIT, pubblicato sulla rivista Science Advances, che prova a spiegare perché pazienti con lo stesso tumore e sottoposti alla stessa terapia possano avere risposte molto diverse.
L’immunoterapia ha cambiato negli ultimi anni le prospettive di cura del melanoma metastatico, ma non funziona allo stesso modo per tutti. “Comprendere come nasce e si mantiene la resistenza al trattamento è essenziale per sviluppare nuove combinazioni terapeutiche”, spiega Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena, direttore del Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda ospedaliero-universitaria Senese e presidente di Fondazione NIBIT.
Lo studio parte dalla sperimentazione clinica NIBIT-M4, coordinata da Anna Maria Di Giacomo e sostenuta anche da Fondazione AIRC. Su 19 pazienti è stata testata una strategia in due passaggi: prima un farmaco epigenetico, la guadecitabina, per rendere il tumore più riconoscibile; poi l’immunoterapico ipilimumab, con l’obiettivo di aiutare le difese dell’organismo ad attaccare le cellule malate.
I risultati erano stati incoraggianti, ma restava una domanda: perché alcuni pazienti rispondevano e altri no?
Per scoprirlo, i ricercatori hanno analizzato le biopsie prima e durante il trattamento, studiando le singole cellule tumorali. Nei pazienti che non rispondevano alla terapia è emerso un comportamento particolare: alcune cellule del melanoma tornavano verso uno stato più immaturo e flessibile, riuscendo così ad adattarsi all’attacco del sistema immunitario e a sopravvivere.
Queste cellule resistenti tendevano inoltre a raggrupparsi nelle zone centrali del tumore, creando strutture compatte che contribuivano a mantenere questa condizione di resistenza.
L’analisi genetica ed epigenetica ha quindi portato all’individuazione della proteina NFATC2, definita dai ricercatori una sorta di “regista” del processo. È infatti questa proteina a contribuire a mantenere le cellule tumorali nello stato immaturo e resistente alle cure.
La scoperta è stata verificata anche su un campione molto più ampio: oltre 400 pazienti provenienti da otto studi indipendenti. Nei soggetti in cui queste cellule immature rimanevano presenti dopo il trattamento, la prognosi risultava peggiore.
“Non osserviamo più soltanto se una terapia funziona – sottolinea Maio – ma comprendiamo in che modo modifica il tumore e perché alcune cellule resistono”.
L’obiettivo, adesso, è sviluppare trattamenti capaci di agire su due fronti: attivare il sistema immunitario contro il melanoma e, nello stesso tempo, impedire alle cellule tumorali di trasformarsi per sfuggire alle cure. È la direzione su cui la Fondazione NIBIT sta già lavorando con il nuovo studio clinico NIBIT-ML1.
